Introduction

⚛️ Nrf2 – un facteur de transcription

Le facteur nucléaire 2 (NF-E2) spécifique de l’érythroïde a été caractérisé, décrit et cloné pour la première fois chez le murin par Andrews et al en 1993. Ce polypeptide était un nouveau membre spécifique des cellules hématopoïétiques de la famille des facteurs de transcription de la région de base et du glisseur de leucine (b-zip). (1). NF-E2 est l’une des protéines qui se lient à la répétition tandem AP1 (protéine activatrice 1)-NF-E2, qui représente l’enhancer central au sein de HS2 (2). En 1994, on a découvert que le Nrf2 (ou NF-E2-related factor 2) était un membre de la famille des facteurs de transcription humains CNC-bZIP pour la stimulation transcriptionnelle des gènes de la bêta-globine. Il a été décrit pour la première fois comme un activateur transcriptionnel de type Nf-E2 (basic leucine zipper) appartenant à la famille Cap’n’Collar (CNC) (p45-NFE2, Nrf1, Nrf2 et Nrf3) et exprimé de manière ubiquitaire dans différents tissus (2). Il est intéressant d’observer que, contrairement à NF-E2, l’expression de Nrf2 n’est pas limitée aux tissus hématopoïétiques. À l’époque , on ne savait pas quel rôle Nrf2 jouait dans les tissus non hématopoïétiques où il était exprimé à des niveaux élevés. Le degré élevé de conservation entre les gènes Nrf2 de la souris et de l’homme suggérait qu’ils avaient, de manière intrigante, une fonction importante (2). Nrf2 est codé par le gène NFE2L2 (nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) situé dans la bande cytogénétique 2q31.2 du chromosome 2 chez l’homme (gene ID : 4780). Le NFE2L2 est constitué de cinq exons interrompus par quatre introns donnant lieu à 8 variantes de transcription codant pour 6 isoformes de Nrf2 (3). Des décennies plus tard, on en sait beaucoup plus sur cette protéine. Selon Cancer.gov/National Institute of Health, Nrf2 est une protéine qui contrôle l’expression de certains gènes. Ces gènes contribuent à protéger les cellules des dommages causés par les radicaux libres (les espèces réactives de l’oxygène et les espèces réactives de l’azote sont générées par notre organisme par divers systèmes endogènes, 4). Ces radicaux libres sont des composés importants car ils peuvent jouer un rôle important dans le développement de certaines pathologies. Ils sont également liés au processus de vieillissement (5). Les données actuelles montrent que Nrf2 se trouve au centre d’un réseau de régulation complexe et font de Nrf2 un véritable facteur de transcription pléiotropique (6). Nrf2 est un régulateur principal de la réponse antioxydante et du métabolisme des xénobiotiques par la régulation d’un large éventail de gènes antioxydants et de gènes de détoxification de phase II. Par conséquent, Nrf2 protège les cellules de différents types de facteurs de stress, de substances endogènes, d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et d’agressions environnementales. (7). L’activité de Nrf2 est régulée par KEAP1 (Kelch-like ECH-associated protein 1) – une sous-unité adaptatrice de l’E3 ubiquitine ligase basée sur la Culline 3. qui agit comme un capteur de stress oxydatif et électrophile (8). KEAP1 agit comme un capteur clé du stress oxydatif et électrophile. Dans des conditions homéostatiques, KEAP1 fait partie d’une E3 ubiquitine ligase qui régule étroitement l’activité du facteur de transcription Nrf2 en le ciblant pour l’ubiquitination et la dégradation dépendante du protéasome. En réponse au stress, un mécanisme moléculaire complexe, facilité par les cystéines capteurs de KEAP1, permet à Nrf2 d’échapper à l’ubiquitination, de s’accumuler dans la cellule et de se déplacer vers le noyau, où il peut promouvoir son programme de transcription antioxydant, en régulant l’expression des gènes cytoprotecteurs (9).